Bundan tam 500 yıl önce Moncada Hanedanı tarafından yüklü miktarda bir servet kaybedilmiştir. Şimdi bu serveti bulmak için iki kişi görevlendirilecektir. Bunlardan biri baş kahramanımız Nathan Drake ve diğeri de hazine avcısı olarak anılan Victor "Sully" Sullivan' dır. Başlarda bir soygun niteliğinde başlayan bu görev, zamanla bu ikili arasında bir yarışa dönüşecektir. Şimdi onları uzun bir yol ve bu yol üzerinde karşılaşacakları bolca tehlike bekler. En büyük mücadeleleri ise kendisinin ve ailesinin hazinenin gerçek sahibi olduğuna iddia eden Santiago Moncada ile olacaktır. Eğer tüm bunları başarıyla aşarlarsa bu yarışın sonucunda elde edecekleri kazanç tam olarak beş milyar dolarlık bir hazine olacaktır. Ayrıca Nathan uzun süredir kayıp olan kardeşini de bulma fırsatını yakalayabilecektir.